| Sažetak | An abdominal aortic aneurysm (AAA) is a local and irreversible dilatation of the aorta
caused by an imbalance in production and degradation of the extracellular matrix. It has a
high mortality rate, and it is common among the elderly, especially men, with a prevalence
rate estimated between 1 and 9%. Most AAAs develop an intraluminal thrombus (ILT), i.e., a
blood clot attached to the inner aortic wall. The role of ILT in AAA evolution remains
controversial. On the one hand, it decreases peak wall stress, but on the other hand, it
biochemically degrades and weakens the wall. To improve our understanding of the disease
and our capabilities for predicting rupture, growth and remodeling (G&R) models of AAA
were developed. However, in the present literature, there is still a lack of G&R models that
consider the biochemomechanical effect of ILT, not to mention an absence of models that
determine thrombus deposition based on hemodynamics analyses.
Therefore, this doctoral thesis aimed to develop a comprehensive fluid-solid growth
(FSG) numerical model of AAA that could unite the G&R model of an aortic wall, the ILT
deposition model based on hemodynamic analysis, and models describing biochemical and
biomechanical interaction between the ILT and the aortic wall. The FSG model was
developed in several stages. Each stage was tested, verified with clinical observation, and
used to further study AAA progression. In the first stage, a 3D constrained mixture G&R
theory was implemented into a finite element program (FEAP). FE implementation enabled
the simulation of more realistic aneurysm geometries (e.g., axisymmetric and asymmetric
fusiform AAAs). Next, an algorithm for adding finite elements of the new ILT layers during
G&R simulation was developed and programmed into FEAP. During the deposition of new
ILT layers, the algorithm defines node coordinates, element connectivity, boundary condition,
connection to the underlying surface, and loading.
The algorithm was first developed to add an ILT at predefined luminal radii. Since it is
believed that thrombus formation and its further deposition depend primarily on
hemodynamics, the logical next step was to couple the ILT deposition algorithm and the
hemodynamics. Hemodynamic analyses (i.e., computational fluid dynamics (CFD) analyses
of blood flow) are performed in OpenFOAM, and time-averaged wall shear stress (TAWSS)
is used to predict the location of new ILT layer deposition. Due to large differences in time
scales (seconds for hemodynamics analyses, days for G&R analyses), CFD is loosely coupled
with the ILT deposition algorithm and the G&R model. In other words, CDF analyses are run every several G&R times steps to check whether TAWSS values are below the threshold, i.e.,
to investigate whether the thrombus layer would deposit.
Finally, in the last stage, the G&R model in FEAP was extended with the
biochemomechanical model of ILT. This means that the degradation of proteins in the wall is
not described by a predefined spatiotemporal function but depends on protease distribution. In
the finalized FSG model, during every step in the G&R analysis of the wall and ILT, the
biochemical model runs separate 3D FEM analyses to calculate enzyme concentration in
every point of the AAA model.
The developed FSG model can describe a rather realistic AAA behavior, deposition of
thrombus, and its biochemomechanical influence on the aortic wall. Obtained results agree
with clinically observed phenomena, and they offer great insight into the complex effect of
ILT on AAA evolution. |
| Sažetak (hrvatski) | Aneurizma abdominalne aorte (AAA) je lokalno i trajno proširenje infrarenalne
abdominalne aorte uzrokovano neravnotežom u proizvodnji i razgradnji konstituenata
izvanstaničnog matriksa. AAA se često pojavljuje među starijom populacijom te uzrokuje od
1 do 3% smrti kod muškaraca starosti 65 do 85 godina u razvijenijim zemljama. Procjenjuje
se da je prevalencija od 1,3 do 8,9% kod muškaraca te od 1 do 2,2% kod žena, [1]. Aneurizma
raste kroz duži period od nekoliko desetaka godina, a do rupture, koja ima vrlo visoku stopu
smrtnosti, dolazi naglo kada naprezanja u stijenci aorte prijeđu njenu čvrstoću.
Patogeneza AAA još uvijek nije u potpunosti razjašnjena, međutim, postoji veliki broj
bioloških, kliničkih, histoloških i mehaničkih podataka o ovoj bolesti. Primarni rizični faktori
uključuju spol, starost, pušenje i visoki krvni tlak. Unatoč znatnom napretku u posljednjih
dvadesetak godina u području numeričkog modeliranja (pregled modela sumiran u [2] i [3]),
ishod bolesti (ruptura, stabilizacija ili kontinuirani rast) i dalje nije moguće točno i pouzdano
predvidjeti. Liječenje AAA svodi se na operativni zahvat, a odluka liječnika o tretmanu još
uvijek se donosi na osnovi jednostavnih kriterija: veličine aneurizme (obično kad najveći
promjer dosegne 5 do 5,5 cm) ili brzine rasta koja često nije dostupna (obično kad povećanje
najvećeg promjera prekorači 0,5 do 1 cm u godini dana). Veličina aneurizme nije pouzdan
kriterij jer do rupture dolazi i kod manjih aneurizmi, dok s druge strane postoje velike
aneurizme koje ostaju stabilne kroz duže periode, [4], [5]. Ta činjenica naglašava potrebu za
dodatnim alatima koji bi povećali razumijevanje ove bolesti, a jedna od skupina alata koja
definitivno može pomoći su računalne simulacije temeljene na numeričkim modelima AAA.
Sve AAA veće od 6 cm, kao i većina manjih, sadrže intraluminalni tromb (ILT), [6],
[7]. Tromb je krvni ugrušak prilijepljen na unutarnju stijenku aorte, a sastoji se od fibrinske
strukture s upletenim krvnim stanicama (prvenstveno eritrocitima i leukocitima). Uloga
tromba u evoluciji aneurizme je i dalje kontroverzna. S jedne strane tromb služi kao
mehanička zaštita i smanjuje opterećenje na stijenku aorte, dok s druge strane proteolitičko
djelovanje njegovog luminalnog sloja razgrađuje i dodatno oslabljuje stijenku [8], [9]. Stoga
je vrlo bitno razviti nove ili unaprijediti postojeće numeričke modele kako bi se mogli otkriti i
ispitati kompleksni utjecaji ILT-a na progresiju AAA.
Primarni cilj ovog rada je razvoj realističnog numeričkog modela s kojim bi se mogao
opisati nastanak i razvoj AAA. Za realistični opis aneurizme, potrebno je razmotriti tri glavna
aspekta koja uključuju: rast i remodeliranje stijenke aorte, strujanje krvi, te stvaranje tromba i
njegov biokemijsko-mehanički utjecaj na stijenku aorte. Dosadašnji modeli bavili su se
jednim aspektom ili kombinacijom dvaju, međutim ne postoji 3D model koji bi obuhvatio sva
tri aspekta te ih spojio u jednu cjelinu. U nastavku je dan kratki pregled literature i postojećih
numeričkih modela vezanih uz modeliranje krvih žila i AAA.
Pregled literature i postojećih numeričkih modela AAA
Stijenka aorte sastoji se od tri sloja: intime, medije i adventicije. Svaki od tih slojeva
sadrži različite udjele tri strukturalno najbitnija konstituenta: elastina, kolagena i glatkih
mišićnih stanica. Zbog složene strukture, aktivnog odaziva glatkih mišićnih stanica,
nelinearnog i anizotropnog ponašanja konstituenata te njihove kontinuirane proizvodnje i
razgradnje, numeričko modeliranje rasta i promjene strukture (eng. growth and remodeling,
G&R) aorte vrlo je kompleksno.
Prvi G&R modeli fokusirali su se na matematičko opisivanje kinematike rasta mekih
tkiva bez razmatranja temeljnih procesa koji uzrokuju sam rast. Taj pristup predstavili su
Rodriguez et al. [10], a u kasnijim radovima pristup je nadograđen za opisivanje adaptacije
krvnih žila na promjene krvnog tlaka i protoka, [11]–[14].
Humphrey i Rajagopal [15] 2002. godine predlažu fundamentalno drugačiji pristup koji
se fokusira na opisivanje promjena pojedinih konstituenata i izvanstaničnog matriksa kao
posljedice promjene mehaničkih i biokemijskih podražaja. Na taj način, rast mekih tkiva (npr.
krvih žila) nije direktno propisan već je posljedica spomenutih promjena. Uz to, predlažu
teoriju spregnutih smjesa po kojoj je više različitih konstituenata, proizvedenih u različitim
trenucima, spojeno u jednu cjelinu, tj. smjesu (npr. in vivo arteriju), unutar koje konstituenti
mogu imati različita naprezanja, ali su im deformacije ograničene i jednake deformaciji
cjelokupne smjese. Mnoštvo daljnjih radova temeljilo se na ovom principu i do danas to je
jedan od najznačajnih pristupa u modeliranju mekih tkiva. Nekih od tih radova uključuju
membranske modele za opisivanje ponašanja cerebralnih aneurizmi [16], [17] i bazilarnih
arterija [18]. Iako su ti modeli limitirani na 2D membransko stanje naprezanja, daju dobar
uvid u mehanizme rasta i promjene strukture (npr. ovisnost o naprezanju te koncentraciji
vazodilatatora i vazokonstriktora).
Prvi G&R model koji opisuje rast AAA predstavili su Watton et al. u [19], a u kasnijem
radu [20] korištenjem tog modela ispitali su utjecaj materijalnih parametara na rast AAA.
Utjecaj materijalnih parametara ispitivali su i Wilson et al. [21], [22] pomoću G&R modela
implementiranog u membranske konačne elemente. Odmak od membranskih modela napravili
su Karšaj et al. [23], [24] razvojem 3D G&R numeričkog model s primjenom na adaptacije
krvnih žila na promjene u krvnom tlaku i protoku. Horvat et al. [25] kasnije rade
implementaciju tog modela u 3D konačne elemente što omogućuje odmak od cilindričnih
modela i simuliranje složenije geometrije fuziformnih AAA.
Cyron et al. [26] predstavljaju novi pristup homogenizirane spregnute smjese koji
pokušava spojiti numeričku efikasnost kinematskih modela sa mikrostrukturalnom osnovom
klasičnih modela temeljenih na teoriji spregnutih smjesa. Kasnije Braeu et al. [27] rade
implementaciju homogeniziranog modela u 3D konačne elemente te analiziraju rast AAA.
Intraluminalni tromb je sastavni dio većine AAA. Inzoli et al. [28] prvi su predložili
hipotezu da tromb služi kao mehanički štit i da smanjuje naprezanja u stijenci aorte. Niz
kasnijih studija potvrdio je tu tezu, [6], [29], [30]. Mehanička svojstva tromba dobro su
dokumentirana u radu [31] gdje je nakon provedenih eksperimentalnih mjerenja predložen
jednostavni linearni model za modeliranje tromba. Kasniji radovi s eksperimentalnim
mjerenjima [32], [33] predlažu izotopni materijalni model temeljen na funkciji energije
deformiranja, dok Tong et al. [34] prvi rade dvoosne testove te predlažu anizotropni
konstitutivni materijalni model. Uz mehanički utjecaj, novija istraživanja ukazala su i na
biokemijski utjecaj tromba te je ustanovljeno da luminalni sloj preko proteolitičke aktivnosti
razgrađuje i oslabljuje stijenku, [7], [35]–[37]. Detaljan pregled biokemomehanike ILT-a
napravljen je u [9]. Na temelju tog pregleda, Virag et al. u radu [38] predstavljaju novi 3D
numerički model AAA, koji je uz G&R stijenke opisivao nastanak i rast ILT-a te njegov
biokemijski i mehanički utjecaj na stijenku aorte. Iako je model bio ograničen na cilindričnu
geometriju, dao je iznimno vrijedan uvid u utjecaj tromba na rast aneurizme.
Proces stvaranja tromba nije potpuno razjašnjen, ali je prihvaćeno mišljenje da je
povezan sa strujanjem krvi kroz aneurizmu. Kompleksna geometrija uzrokuje pojavu vrtloga,
za koje se vjeruje da su ključni pri nastanku tromba jer omogućuju aktivaciju trombocita u
području visokih posmičnih naprezanja te njihovu akumulaciju u području nižih posmičnih
naprezanja [39]. Zambrano et al. [40], analizirajući strujanje krvi na geometrijama AAA
dobivenim iz CT snimaka, zaključili su da nisko vremenski osrednjeno posmično naprezanje
na stijenci promovira akumulaciju tromba. Di Achille et al. [39], također analizirajući
hemodinamiku u stvarnim AAA, definiraju novi parametar za predviđanje nastanka tromba
nazvan „potencijal stvaranja tromba“, koji kombinira vremenski osrednjeno posmično
naprezanje na stijenci, oscilaciju posmičnog naprezanja te potencijal aktivacije trombocita
Korištenje G&R modela arterija u sprezi sa strujanjem fluida prvi put je prikazano u
[41], a kasnije je unaprijeđeno u [42] gdje je predstavljen generalni okvir za modeliranje rasta
na temelju analize hemodinamike. Taj pristup naziva se fluid-solid growth (FSG). Kasniji
radovi koristili su FSG model za analizu cerebralnih aneurizmi [43], za modeliranje stijenke
aorte [44] te za analizu aneurizmi na realističnoj (patient-specific) geometriji [45], [46].
Međutim, ni jedan od tih radova nije modelirao i uzeo u obzir utjecaj tromba.
Još jedna klasa model koja spaja analizu stijenke aorte s analizom hemodinamike su FSI
(fluid-solid interaction) modeli. Međutim, ti modeli ne razmatraju rast i remodeliranje
stijenke, već promatraju elastični odaziv i raspodjelu naprezanja u stijenci aorte tijekom
srčanog ciklusa. FSI modeli se često koriste za analizu naprezanja kod aneurizmi dobivenih iz
CT snimaka, [47]–[49].
Metode
U sklopu ovog rada razvijen je FSG model koji objedinjuje G&R model stijenke aorte,
analizu hemodinamike, stvaranje i rast ILT-a te njegov mehanički i biokemijski utjecaj na
stijenku.
Za modeliranje stijenke aorte korišten je G&R model predstavljen u [24], a njegova
implementacija u 3D konačne elemente tj. u program za konačne elemente (FEAP, [50])
detaljno je opisana prvom priloženom članku (PAPER 1, [25]). Model se temelji na teoriji
spregnutih smjesa, prema kojoj su svi konstituenti ograničeni na zajedničko deformiranje, ali
svaki od njih može imati vlastito stanje naprezanja. Pomoću ovog modela moguće je pratiti
promjene svakog konstituenta zasebno (npr. promjena mase, orijentacije, naprezanja itd.).
Dodatno unaprjeđenje modela postignuto je implementacijom disperzije kolagenskih
vlakana. Po prvi puta je u 3D G&R model stijenke implantiran model disperzije kolagenskih
vlakana temeljen na generaliziranom strukturnom tenzoru. Detaljan opis implementacije i
dobiveni reprezentativni rezultati prikazani su u drugom priloženom članku (PAPER 2, [51]).
Sljedeći korak bilo je dodavanje ILT-a u G&R model. Za tu namjenu razvijen je
algoritam za generiranje dodatnih konačnih elemenata tromba tijekom G&R simulacije rasta
aneurizme. Za svaki novo dodani sloj tromba, algoritam mora definirati koordinate čvorova,
povezanost čvorova u elemente, rubne uvjete, opterećenje i povezanost sa slojem ispod. Rad
algoritma i implementacija mehaničkog modela tromba opisani su detaljnije u trećem
priloženom članku (PAPER 3, [52]). Uz to, analiziran je rast AAA te su dobiveni zanimljivi
rezultati vezani uz mehanički utjecaj tromba na tijek bolesti.
Nakon mehaničkog utjecaja, dodatno je implementiran biokemijski utjecaj ILT-a na
stijenku. Proteolitički aktivan luminalni sloj tromba te vasa vasorum kapilare, koje se nalaze s
vanjske strane stijenke aorte, izvor su enzima koji svojim djelovanjem utječu na razgradnju
stijenke. Difuzija enzima određena je u svakom koraku G&R analize preko zasebno
pokrenutih 3D FEM analiza. Implementacija biokemijskog modela te intrigantni rezultati
dobiveni analizom biokemomehaničkog utjecaja ILT-a na progresiju AAA opisani su u
četvrtom priloženom članku (PAPER 4, [53]).
Zadnji dio koji je nedostajao kako bi se formirao i zaokružio FSG model bio je analiza
hemodinamike. G&R model stijenke i tromba implementiran je u program za konačne
elemente FEAP dok se za analizu hemodinamike koristi CFD simulacija u OpenFOAM
programu. Kao što je prikazano na slici 1, G&R analiza AAA (stijenka aorte + ILT) daje
luminalnu geometriju kao ulaz za analizu strujanja krvi, a iz analize hemodinamike izvlače se
rezultati vremenski osrednjenog naprezanja na stijenci koji se zatim učitavaju u G&R analizu
te se na temelju njih dodaje novi sloj tromba. Ovaj postupak ilustriran je u petom priloženom
radu (PAPER 5, [54]).
Cilj i hipoteza istraživanja
Glavni cilj ovog istraživanja je razvoj realističnog numeričkog modela koji može
opisati razvoj aneurizme abdominalne aorte, uključiti analizu hemodinamike te uzeti u obzir
složeni biokemijski i mehanički utjecaj novonastalog intraluminalnog tromba na razvoj
bolesti.
Hipoteze istraživanja su:
1. Mjesto i smjer nastanka novih slojeva ILT-a može se odrediti na osnovi:
a) analize hemodinamike,
b) oslabljenja stijenke aorte zbog biokemijskih i mehaničkih utjecaja tromba.
2. Način taloženja ILT-a direktno utječe na brzinu i smjer rasta aneurizme te nastajanje novih
slojeva tromba.
3. Klinički opažene načine rasta aneurizme moguće je opisati preko prostorne promjene
proteolitičke aktivnosti tromba.
Znanstveni doprinos
Najvažniji znanstveni doprinos ovog rada je razvijeni realistični FSG (fluid-solid
growth) numerički model koji se može koristiti za simuliranje i analizu nastanka i razvoja
AAA. Tri glavne strane koje treba razmotriti kako bi modeliranje AAA bilo što realističnije su
rast i remodeliranje stijenke aorte, strujanje krvi, te stvaranje intraluminalnog tromba i njegov
biokemomehanički utjecaj na stijenku. U literaturi postoji niz numeričkih modela koji se bave
jednom od tih strana ili kombinacijom dviju njih, međutim ne postoji 3D model koji bi
obuhvatio sve tri strane i zaokružio ih u jednu cjelinu. Iz tog razloga, u sklopu ovog rada
razvijen je i kroz nekoliko znanstvenih članaka predstavljen jedan takav numerički model.
Model je implementiran u 3D konačne elemente što omogućuje simulacije fuziformnih i
sakularnih aneurizmi kompleksnije geometrije. Za modeliranje stijenke je korištena G&R
teorija temeljena na metodi spregnutih smjesa koja omogućuje praćenje veličina (npr. mase,
naprezanja, orijentacije vlakana) na razini individualnih konstituenata stijenke. Nadalje, G&R
model je povezan s analizom strujanja krvi i rast tromba se može bazirati na rezultatima
prostorne raspodjele vremenski osrednjenog posmičnog naprezanja na stijenci. Uz mehanički
utjecaj tromba, implementiran je i biokemijski utjecaj gdje proteolitička aktivnost tromba,
ovisna o njegovoj prostorno promjenjivoj debljini, direktno utječe na promjene u stijenki.
Zbog navedenih mogućnosti, razvijeni FSG model omogućuje bolju predikciju ishoda AAA
(brzina rasta, ruptura, stabilizacija), u odnosu na do sada dostupne numeričke modele.
U postojećim G&R modelima, kolagenska vlakna su obično modelirana kao diskretne
1D strukture orijentirane u četiri različita smjera. Eksperimentalna mjerenja pokazala su da
postoji znatna disperzija kolagenskih vlakana unutar stijenke i shodno tome razvijeno je
nekoliko modela za opisivanje disperzije. Dodatan znanstveni doprinos je implementacija
modela disperzije kolagenskih vlakana u G&R model koja je po prvi put predstavljena unutar
ovog istraživanja.
Osim razvojem novog modela, rad doprinosi i mnoštvom rezultata koji su dobiveni
korištenjem modela za analiziranje rasta i razvoja AAA. Tu se posebice ističu rezultati koji
pokazuju mehanički i biokemijski utjecaj tromba na stijenku aorte i evoluciju aneurizme. Oko
utjecaja tromba se vodi mnoštvo rasprava zbog njegovog oprečnog djelovanja na stijenku. S
jedne strane ILT mehanički štiti stijenku i smanjuje naprezanja u njoj, dok ju s druge strane
proteolitičkim djelovanjem razgrađuje. Stoga su dobiveni rezultati i mogućnost modela da
opiše mehanički i biokemijski utjecaj tromba od izuzetne važnosti. |
